Effekten fan androgens op it brein

Androgens lykas testosteron wurde oer it algemien simplistysk sjoen as it meitsjen fan agression, ympulsiviteit en antysosjaal gedrach. Androgens beynfloedzje lykwols gedrach op in komplekse manier dy't it befoarderjen fan sawol pro- as antysosjale gedrach omfettet, mei in gedrachstrend om sosjale status te ferheegjen¹. Yn in stúdzje dy't it akute effekt fan testosteron op gedrach testen, wie de testosterongroep mear kâns om goedkarde oanbiedingen yn in test royaal te beleanjen, wylst se ek hurder wiene yn it straffen fan waarnommen minne oanbiedingen¹. Fierder is ûnbekend dat d'r bewiis is om te suggerearjen dat fermindere serumandrogens lykas sjoen yn leeftydsprogression in wichtige risikofaktor binne foar neurodegenerative sykten, en dat it effekt fan 'e ε4 fariant fan it ApoE-gen yn mûzen (wat ûnthâld en romtlik learen ferminderet) wurdt foarkommen troch administraasje fan androgens².

Androgens binne steroïde hormonen dy't de nukleêre androgenreceptor agonisearje en de transkripsje fan genen feroarsaakje dy't de ûntwikkeling fan manlike sekundêre seksuele skaaimerken feroarsaakje³. Androgens wurde endogenous foarme troch steroidogenesis, dat is in multi-stap proses dat cholesterol omsette yn ferskate steroid hormonen⁴. De opmerklike endogene steroide hormonen mei signifikant agonisme fan 'e androgenreceptor binne testosteron en syn metabolite dihydrotestosteron³. Oare endogene androgens wurde beskôge as swakke agonisten en binne faak foarrinners foar de steroidogenesis fan testosteron. Testosteron is in substraat foar it aromatase-enzyme, yn tsjinstelling ta dihydrotestosteron dat wurdt beskôge as in "suver" androgen, wêrtroch it metabolisearre wurdt ta it potente estrogen estradiol⁵, Dus dit artikel sil besykje de androgene effekten op 'e sûchdier te ûnderskieden harsens fan 'e yndirekte estrogenyske sinjalearring fan it metabolisme fan testosteron.

Estradiol is bekend om neuroprotective effekten te hawwen en wurdt ûndersocht as terapy foar Alzheimer's sykte, mar it is ek bepaald dat de androgene sinjalearring fan androgens yn fysiologyske konsintraasjes (sûnder metabolisme nei estrogens) ek neuroprotective is⁶. Induced apoptotic effekt yn kultivearre minsklike neuroanen wurdt fermindere as co-cultured mei testosteron en in aromatase-ynhibitor, en ek as co-cultured mei de net-aromatizable androgen mibolerone⁶, suggerearret metabolisme fan testosteron nei estradiol is net nedich foar syn neuroprotective effekten. Fierder, as testosteron mei in antiandrogen (flutamide) ko-kultuer wurdt, hat it gjin beskermjende effekten mear op minsklike neuroanen⁶ suggerearret dat androgene sinjalearring neuroprotective kin wêze.

Administraasje fan hege doses (5mg / kg lykweardich oan 400mg yn in 80kg folwoeksen man) androgens (ynklusyf testosteron propionate en in net spesifisearre ester fan dihydrotestosteron) yn rotten ferminderet dopamine yn 'e hypothalamus en amygdala, sûnder ynfloed op norepinephrine en gjin serotonine effekt, en mei op oar harsens regio⁷. Fierder beynfloedzje androgens gedrach troch it beynfloedzjen fan it mesokortikolimbyske systeem⁸. It mesokortikolimbyske systeem is belutsen by learen fan beleanning (en dus ferslaving), dus beynfloedet gedrach⁹.

Testosteron-administraasje yn 'e nucleus accumbens fan rotten feroarsaket kondysjonearring nei lokaasje troch assosjaasje fan' e lokaasje mei beleanning (fergelykber is dit ek in effekt fan dopamine-frijlittende drugs)⁸. Dizze reaksje op androgens wurdt eliminearre as in dopamine D₁ en D₂ receptor antagonist wurdt ko-administrearre⁸, suggerearret de ynfloed fan testosteron op dopamine-sinjalearring. Jonge manlike kuikens krigen testosteron pikke korrels fan fertroude kleur en hienen mear mate dy't persistinsje socht yn tsjinstelling ta placebo-behannele kuikens dy't mear fleksibiliteit lieten yn gedrach⁸. Testosteron liket de mooglikheid te ynhiberjen om antwurdstrategy te feroarjen as it net effektyf is, stipe troch it persistinsje-ôfnimmende effekt fan antiandrogen-behanneling yn 'e poppen⁸.

Gonadectomisearre rotten hienen minder perseverinsje yn operante kondysjonele taken en lieten in tekoart yn wurkûnthâld sjen yn fergeliking mei testosteron-behannele gonadectomisearre rotten⁸. Fierder, signifikant ferminderjen fan androgen-receptor-agonisme, lykas fia androgens, feroarsake ferlegings yn útfierend funksjonearjen, kognitive kontrôle, oandacht en visuospatial fermogen, mei in tagelyk fermindering fan grize stof yn gebieten fan 'e prefrontale cortex⁸. Dendrityske spine-tichtens wurdt ferhege yn it limbike systeem fan rotten behannele mei hege doses testosteron. Yn 'e mediale prefrontale cortex fergruttet dihydrotestosteron dendrityske spinefoarming⁸, wat suggerearret it belang foar androgens yn 'e harsens.

***

Referinsjes:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron feroarsaket pro- en antisosjale gedrach Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) okt 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgens yn sûnens en sykte: in oersjoch. Hormonen en hâlden en dragen, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Androgen fysiology, farmakology, gebrûk en misbrûk. [Bywurke 2020 oktober 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Ynternet]. Súd Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Beskikber fan: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Beskikber online at https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synteze fan Best-Seller Drugs, 2016. Aromatase. Beskikber online at https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteron-mediated neuroprotection troch de androgenreceptor yn minsklike primêre neuroanen. J Neurochem. 2001 Jun;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Aksje fan androgene steroide op harsens neurotransmitters yn ratten. Neuroendokrinology. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K. en oaren 2018. Androgenregeling fan it Mesocorticolimbic System en Executive Function. Front. Endocrinol., 05 juny 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Jeropeeske Kommisje 2019. CORDIS EU Undersyksresultaten - Mesocorticolimbic System: funksjonele anatomy, drugs-oproppen synaptyske plastykens en gedrachskorrelaten fan synaptyske ynhibysje. Beskikber online at https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***