Self-amplifisearjende mRNA's (saRNA's): It folgjende generaasje RNA-platfoarm foar faksinen 

Oars as konvinsjonele mRNA faksins dy't allinich kodearret foar de doelantigenen, de sels-amplifisearjende mRNA's (saRNA's) kodearje foar net-strukturele aaiwiten en promotor ek wat makket saRNAs replikons dy't by steat binne om te transkriberen yn vivo yn 'e hostsellen. Iere resultaten jouwe oan dat har effektiviteit, as se wurde jûn yn lytsere doses, gelyk is oan dy fan reguliere doses fan konvinsjonele doses. mRNA. Troch lege doasis easken, minder side-effekten en langere doer fan aksje, saRNA ferskynt as better RNA platfoarm foar faksins (ynklusyf foar v.2.0 fan mRNA COVID faksinen) en nijere therapeutics. Gjin saRNA-basearre faksin of medisyn is noch goedkard foar minsklik gebrûk. Wichtige foarútgong op dit gebiet hat lykwols it potensjeel om in renêssânse yn te lieden yn previnsje en behanneling fan ynfeksjes en degenerative steuringen.  

Unmooglik te sizzen is it minskdom kwetsber foar pandemyen lykas COVID. Wy hawwe it allegear meimakke en waarden der op ien of oare manier troch beynfloede; miljoenen koenen net libje om te sjen de oare moarns. Om't Sina ek in massaal programma foar COVID-19-ymmunisaasjes hie, binne de lêste mediaberjochten fan spurts fan gefallen en mortaliteit yn en om Peking oanbelangjend. De needsaak fan reewilligens en relentless stribjen nei effektiver faksins en therapeutics kinne net ûnderbeklamme.  

De bûtengewoane situaasje presintearre troch de COVID-19-pandemy joech in kâns foar de beloften RNA technology te kommen út leeftyd. Clinical trials koe wurde foltôge op in rekord tempo en mRNA basearre COVID Vaccines, BNT162b2 (produsearre troch Pfizer / BioNTech) en mRNA-1273 (troch Moderna) krige EUA fan 'e tafersjochhâlders en spile op 'e tiid in wichtige rol yn it bieden fan beskerming tsjin 'e pandemy foar de minsken, fral yn Jeropa en Noard-Amearika¹. Dizze mRNA faksins binne basearre op syntetyske RNA-platfoarms. Dit soarget foar rappe, skaalbere en selfrije yndustriële produksje. Mar dit binne net sûnder beheiningen lykas hege kosten, kâlde leveringsketen, ôfnimmende antykodytiters, om in pear te neamen.  

mRNA faksins op it stuit yn gebrûk (soms oantsjutten as konvinsjonele as 1e generaasje mRNA faksins) binne basearre op it kodearjen fan it virale antigeen yn syntetyske RNA. In net-virale leveringssysteem ferfiert it transkript nei it cytoplasma fan 'e hostzelle wêr't it virale antigeen útdrukt wurdt. It útdrukte antigeen induceart dan ymmúnreaksje en leveret aktive ymmuniteit. Om't RNA maklik degradearret en dit mRNA yn it faksin net sels transkrije kin, moat in oansjenlike hoemannichte syntetyske virale RNA-transkripten (mRNA) yn it faksin wurde tatsjinne foar it opwekken fan winske ymmúnreaksje. Mar wat as it syntetyske RNA-transkript ek opnommen is mei net-strukturele aaiwiten en promotorgenen, neist it winske virale antigeen? Sa'n RNA transkripsje sil de mooglikheid hawwe om harsels te transkripearjen of sels te fersterkjen as it yn 'e hostsel wurdt ferfierd, hoewol it langer en swierder sil wêze en it ferfier nei de hostsellen kin komplekser wêze.  

Oars as konvinsjonele (of, net-fersterkende) mRNA dy't allinich koades hat foar it rjochte virale antigeen, it selsfersterkende mRNA (saRNA), hat de mooglikheid om harsels te transkriberen as yn vivo yn 'e hostsellen op grûn fan oanwêzigens fan fereaske koades foar net-strukturele aaiwiten en in promotor. mRNA-faksinekandidaten basearre op sels-amplifisearjende mRNA's wurde oantsjut as twadde as folgjende generaasje mRNA faksins. Dizze biede bettere kânsen yn termen fan legere doseringseasken, relatyf minder side-effekten, en langere doer fan aksje / effekten ^(2-5). Beide ferzjes fan RNA-platfoarm binne in skoft bekend by de wittenskiplike mienskip. Yn pandemyske reaksje keasen ûndersikers foar net-replikearjende ferzje fan mRNA-platfoarm foar faksinûntwikkeling mei it each op de ienfâld en easken fan 'e pandemy-situaasje en om ûnderfining op te dwaan mei net-amplifisearjende ferzje earst as foarsichtigens garandearre. No hawwe wy twa goedkard mRNA faksins tsjin COVID-19, en ferskate faksinen en therapeutyske kandidaten yn pipeline lykas HIV faksin en behanneling fan Charcot-Marie-Tooth sykte.  

saRNA Vaccine kandidaten tsjin COVID-19  

Belang yn saRNA-faksin is net heul nij. Binnen in pear moannen nei it begjin fan 'e pandemy, mids 2020, McKay en oaren. hie in saRNA-basearre faksinekandidaat presinteare dy't hege antystoftiters toande yn mûzesera en goede neutralisaasje fan it firus⁶. De faze-1 klinyske proef fan VLPCOV-01 (in selsfersterking RNA faksin kandidaat) op 92 sûne folwoeksenen waans resultaten ferline moanne waarden publisearre op preprint konkludearre dat administraasje fan lege doses fan dit saRNA basearre faksin kandidaat-induzearre ymmúnreaksje fergelykber mei konvinsjonele mRNA-faksin BNT162b2 en advisearret syn fierdere ûntwikkeling as boosterfaksin⁷. Yn in oare koartlyn publisearre stúdzje útfierd as ûnderdiel fan 'e COVAC1 klinyske proef om strategy foar administraasje fan boosterdosis te ûntwikkeljen, waard in superieure ymmúnreaksje fûn by minsken dy't earder COVID-19 hiene en in nije selsfersterking krigen RNA (saRNA) COVID-19 faksin plus in UK autorisearre faksin⁸. In pre-klinyske proef fan nije mûnlinge faksinekandidaat basearre op selsfersterking RNA op mûsmodel opwekke hege antybody titer⁹.  

saRNA Faksin kandidaat tsjin Influenza  

Influenza faksins op it stuit yn gebrûk binne basearre op ynaktivearre firussen of syntetyske rekombinante (syntetyske HA-gen kombineare mei in baculovirus)¹⁰. In selsfersterkende mRNA-basearre faksinekandidaat kin ymmuniteit stimulearje tsjin meardere virale antigenen. Pre-klinyske proef fan sa-mRNA bicistronysk A/H5N1 faksin kandidaat tsjin gryp op mûzen en fretten soarge foar krêftige antykodym en T-selreaksje dy't evaluaasje op minsken garandearje yn klinyske proeven¹¹.  

Faksins tsjin COVID-19 hawwe om dúdlike redenen rjochte oandacht krigen. Guon pre-klinyske wurken foar tapassing fan RNA-platfoarms binne dien foar oare ynfeksjes en net-ynfekteare steuringen lykas kankers, sykte fan Alzheimer en erflike steuringen; lykwols, gjin saRNA-basearre faksin of drug is goedkard foar minsklik gebrûk noch. Mear ûndersyk moat wurde útfierd oer it brûken fan saRNA-basearre faksins om har feiligens en effektiviteit foar gebrûk op minsklike ûnderwerpen wiidweidich te begripen.

***

Referinsjes:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNA-faksin: in mylpeal yn wittenskip en in spultsje-wikseler yn medisinen. Wittenskiplik Europeesk. Publisearre 29 desimber 2020. Online beskikber op http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases. Gene Ther 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM en oaren 2022. Self-amplifying mRNA-vaccins: Mode fan aksje, ûntwerp, ûntwikkeling en optimisaasje. Drug Discovery Hjoed. Volume 27, útjefte 11, novimber 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK en oaren 2021. In update oer selsfersterkende mRNA-faksinûntwikkeling. Vaccines 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; De folgjende generaasje fan RNA-faksinen: sels-amplifisearjend RNA. Biochem (Londen) 13 augustus 2021; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK, et al. Self-amplifying RNA SARS-CoV-2 lipide nanopartikel faksin kandidaat induceart hege neutralisearjende antybody titers yn mûzen. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al. 2022. Feiligens en immunogeniteit fan SARS-CoV-2 sels-amplifisearjend RNA-faksin dy't ferankere RBD ekspresje: in randomisearre, observer-blinde, faze 1-stúdzje. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Pleatst op 22 novimber 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Ferbettere ymmúnreaksjes nei heterologe faksinaasje mei selsfersterkende RNA en mRNA COVID-19 faksins. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Publisearre: 4 oktober 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. De evaluaasje fan nije mûnlinge faksinen basearre op sels-amplifisearjende RNA-lipide nanpartikels (saRNA LNP's), saRNA-transfekteare Lactobacillus plantarum LNP's, en saRNA-transfekteare Lactobacillus SARS-plantarum om te neutralisearjen -2 farianten alfa en delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Publisearre: 29 oktober 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Hoe't influenza (gryp) faksinen wurde makke. Beskikber online at https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm tagong op 18 Desimber 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Self-amplifying mRNA bicistronic influenza vaccines ferheegje cross-reaktive ymmúnreaksjes yn mûzen en foarkomme ynfeksje yn fretten. Molekulêre terapy Metoaden & klinyske ûntwikkeling. Volume 27, 8 desimber 2022, siden 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***