Faksin tsjin malaria: sil nij fûn DNA-faksintechnology de takomstige kursus beynfloedzje?

It ûntwikkeljen fan faksin tsjin malaria wie ien fan 'e grutste útdagings foar wittenskip. Mosquirix^TM , in faksin tsjin malaria is koartlyn goedkard troch WHO. Hoewol de effektiviteit fan dit faksin sawat 37% is, is dit dochs in geweldige stap foarút, om't dit de earste kear is dat in anty-malaria-faksin de dei hat sjoen. Under de oare anty-malaria faksin kandidaten, de DNA faksinen dy't adenovirus brûke as in ekspresjevektor, mei de mooglikheid om meardere malaria-antigenen te leverjen, lykje in grut potensjeel te hawwen, om't de technology dy't brûkt wurdt koartlyn syn wurdich bewiisd hat yn it gefal fan Oxford / AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) faksin tsjin COVID-19.  

Vaccines tsjin malaria hawwe bewiisd in útdaging te wêzen fanwegen de komplekse libbensskiednis fan 'e parasyt dy't ferskate ûntwikkelingsstadia fertoant mei yn' e gasthear, ekspresje fan in grut oantal ferskillende aaiwiten yn ferskate stadia, in yngewikkeld ynteraksje tusken parasytbiology en hostimmuniteit, keppele mei de gebrek oan adekwate middels en in gebrek oan effektive globale gearwurking fanwege de sykte prevalens yn meast tredde-wrâld lannen. 

In pear besykjen binne lykwols makke om in effektyf faksin te generearjen en te ûntwikkeljen tsjin dizze skriklike sykte. Al dizze binne klassifisearre as pre-erythrozytysk faksins om't se it sporozoiteprotein belûke en de parasyt rjochtsje foardat it yn 'e leversellen komt. De earste dy't ûntwikkele wie in strieling-attenuated Plasmodium falciparum Sporozoite (PfSPZ) faksin¹ dat soe soargje beskerming tsjin P. falciparum ynfeksje yn malaria-naïve folwoeksenen. Dit waard ûntwikkele troch GSK en it Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) yn 'e midden fan' e 1970's, mar seach it ljocht fan 'e dei net, om't d'r gjin signifikante faksin-effektiviteit toand wie. De resinte faze 2 proeven dy't waarden útfierd yn 336 bern fan 5-12 moannen om de feiligens, tolerabiliteit, immunogeniciteit en effektiviteit te bepalen fan it PfSPZ-faksin by pjutten yn in hege oerdracht malaria setting yn westlik Kenia (NCT02687373)², lieten ek ferlykbere resultaten sjen dat hoewol d'r in dose-ôfhinklike ferheging fan antykodym-antwurden op 6 moannen yn 'e leechste- en heechste-dose-groepen wie, wiene de T-sel-antwurden net te detektearjen oer alle dosisgroepen. Fanwegen it ûntbrekken fan signifikante faksin-effektiviteit, waard besletten om dit faksin net yn dizze leeftydsgroep te folgjen. 

In oar faksin ûntwikkele troch GSK en WRAIR yn 1984 is it RTS,S faksin, neamd Mosquirix^TM dat rjochtet op it sporozoite-proteïne en is it earste faksin dat in faze 3-proef hat ûndergien³ en de earste dy't beoardiele wurdt yn routine ymmunisaasjeprogramma's yn malaria-endemyske gebieten. De resultaten fan dizze proef litte sjen dat ûnder bern fan 5-17 moannen dy't 4 doses fan RTS,S-faksin krigen, de effektiviteit tsjin malaria 36% wie oer 4 jier fan follow-up. De RTS,S befettet R, dy't ferwiist nei in sintrale werhellingsregio, in inkele tige konservearre tandem-repetysje tetrapeptide NANP, T ferwiist nei de T-lymfozyte-epitopen Th2R en Th3R. It kombinearre RT-peptide is genetysk fusearre oan it N-terminale fan Hepatitis B oerflakantigen (HBsAg), de "S" (Oerflak) regio. Dizze RTS wurdt dan mei-útdrukt yn gistsellen om firus-like dieltsjes te leverjen dy't sawol sporozoite-proteïne (R-werhelleregio mei T) as S op har oerflak werjaan. In twadde "S" diel wurdt útdrukt as in unfused HBsAg dat spontaan fusearret mei de RTS komponint, fandêr de namme RTS, S.  

In oar faksin dat is ûntwikkele tsjin malaria is it DNA-Ad faksin dat brûkt minske adenovirussen om it sporozoiteprotein en in antigeen te ekspresje (apikale membraanantigen 1)⁴. De faze 2 proeven binne foltôge op 82 dielnimmers yn in Fase 1-2 net-willekeurich iepen label proef om de feiligens, immunogeniciteit en effektiviteit fan dit faksin yn Healthy te beoardieljen malaria-Naïve folwoeksenen yn 'e FS. De heechste sterile immuniteit berikt tsjin malaria folgjende ymmunisaasje mei dit adenovirus-basearre subunit faksin wie 27%.  

Yn in oare stúdzje waard minsklik adenovirus feroare yn sjimpansee adenovirus en in oar antigeen, TRAP (thrombospondin-relatearre adhesive proteïne) waard fusearre oan sporozoiteprotein en apikaal membraanantigen om beskerming te ferbetterjen⁵. De faksinantwurd yn dit faksin mei trije antigeen sub-ienheden wie 25% fergelike mei -2% yn it faksin mei twa sub-ienheden yn fergeliking.  

De boppesteande stúdzjes suggerearje dat it gebrûk fan DNA adenovirus basearre multi-subunit faksins kin bettere beskerming leverje (lykas hjirboppe neamd) en ek lykas it gefal is yn stúdzje werjûn mei it resinte Oxford / AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 faksin tsjin COVID-19 dat genetysk manipulearre adenovirus brûkt as fektor om spikeprotein as antigeen út te drukken. Dizze technology kin brûkt wurde om meardere proteïnedoelen út te drukken om de te rjochtsjen malaria parasyt foardat it ynfektearret de lever sellen. It hjoeddeistige goedkarde WHO-faksin brûkt in oare technology. De tiid sil lykwols fertelle wannear't wy in effektyf malariafaksin krije dat kin soargje foar de syktelêst fan 'e Afrikaanske en Súd-Aziatyske lannen om de wrâld dizze deadlike sykte te oerwinnen. 

*** 

Referinsjes:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunisaasje fan 'e minske tsjin sporozite-induzearre falciparum malaria. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. en oaren. Feiligens, immunogeniciteit en effektiviteit fan PfSPZ-faksin tsjin malaria yn berntsjes yn westlik Kenia: in dûbelblinde, randomisearre, placebo-kontroleare faze 2-proef. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS, S/AS01 faksin (Mosquirix™): in oersjoch. Minske Vaccines & Immunotherapeutics. Volume 16, 2020 – Issue 3. Publisearre online: 22 oktober 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Prime / Adenovirus Boost Malaria Vaccine Kodearring P. falciparum CSP en AMA1 feroarsaakje sterile beskerming assosjearre mei sel-bemiddele immuniteit. PLOS ien. Publisearre: 14 febrewaris 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. In trije-antigen Plasmodium falciparum DNA prime-Adenovirus boost malaria faksin regimen is superieur oan in twa-antigen regimen en beskermet tsjin kontrolearre minsklike malaria ynfeksje yn sûn malaria-naïve folwoeksenen. PLOS ien. Publisearre: 8 septimber 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***